1927 yılında, Fantastik Canavarlar Nelerdir, Nerede Bulunurlar? filmindeki olayların üzerinden birkaç ay geçmişken Gellert Grindelwald hapisten kaçar ve büyücüleri büyü yeteneği olmayan her şeyin üstüne çıkarmak için yandaş toplamaya başlar. Onu durdurabilecek tek kişi, bir zamanlar en yakın arkadaşı olarak gördüğü büyücü Albus Dumbledoredur. Ancak Dumbledoreun, daha önce Grindelwalda engel olan eski öğrencisi Newt Scamanderdan yardım alması gerekecektir. Bu macera Newt ile Amerikalı dostları Tina, Queenie ve Jacobı yeniden bir araya getirir fakat Newtun görevi, giderek tehlikeli ve bölünmüş bir hâl alan büyücülük dünyasında yeni tehlikelerle karşılaşacak olan dostlarının bağlılıklarını test edecektir.

Büyü-hayvanbilimci Newt Scamander 1926 yılında, uzun süredir emek verdiği, dünyanın her yerinden farklı özellikleri olan büyülü canavarları bularak bunları çantasına toplayıp varlıklarını kanıtlamıştır. New Yorka yaptığı kısa süreli ziyaret esnasında yanlışlıkla başka birinin çantasını alır ve bu çok güçlü canavarlardan bazıları serbest kalır. Newt burada kalarak canavarları yakalamak, cadı ve büyücüleri öldüren güçlerle savaşmak durumunda kalacaktır.

Yılda sadece bir gece boyunca tüm suçların serbest olduğu bir dünyada geçen film, Arınma Gecesi öncesi çocuklarıyla birlikte eve dönen bir çiftin gerilimini beyazperdeye taşıyor. Güvenli evlerine ulaşmaya çalışan ailenin benzini yolda biter. Tam da bu esnada oğlunu öldüren adamdan intikam almak için Leo sokaklara çıkmıştır. Bir anne ise kızıyla birlikte yağmalanan evinden canını zor kurtarır. Los Angeles.ın bu en haşin gecesinde hayatta kalmaya çalışan 5 kişinin yolu kesişecektir...