Sıradan bir lise öğrencisi olan Peter Parkerın hayatı bir gün bir örümcek tarafından ısırılmasıyla tamamen değişir. Çünkü bu örümcek sıradan bir örümcek değildir, genetik olarak özelikle geliştirilmiş, bilimsel amaçlarla kullanılan bir denektir. Öte yandan olan olmuştur ve Parkerda tuhaf değişiklikler başgöstermektedir.

Araştırmacı gazeteci Rowena Price (Halle Berry) arkadaşının öldürülmesinin güçlü reklam müdürü Harrison Hill’le (Bruce Willis) bağlantılı olabileceğini öğrenince, iş arkadaşı Miles Haley’nin (Giovanni Ribisi) yardımıyla, kimlik değiştirir. Bir yandan Hill’in şirketinde geçici sekreter Katherine olarak çalışırken, bir yandan da Hill’in internet üzerinden flört ettiği Veronica olur. Rowena, böylece avının etrafını dört bir yandan sarar, ama keşfettiği tek şey kimlik değiştirenin sadece kendi olmadığıdır.