Sidney Prescott, güvenli bir şekilde korunarak inzivada yaşarken, korkunç Greensboro cinayetlerine dayanan filmin en son bölümü “Stab 3”ün Hollywood setinde cesetler etrafa doluşmaya başlar. Sürekli artan dehşet sonunda onu saklandığı yerden çıkardığında, Sidney ve Greensboro’dan kurtulan diğerleri, bir kez daha bir korku filmi karmaşasının sinsi oyunu içine çekilirler. Ancak tam da nasıl kurallara göre oynayacaklarını bildiklerini düşündükleri anda, bütün kuralların yıkıldığını fark ederler.

Sidney Prescott, üniversiteye gittiğinde, hayatını paramparça eden şok edici cinayetleri sonunda geride bıraktığını düşünüyordu. Taklitçi bir katil dizinin gerçek hayattaki devamını oynamaya başlayana kadar. Şimdi, tarih kendini ürkütücü bir şekilde tekrar ederken, hırslı haber muhabiri Gale Weathers, polis memuru Dewey ve diğer “Scream” kazazedeleri, kendilerini, kimsenin güvende ya da şüphe edilmeyenler arasında olmadığı, korkunç derecede zekice kurgulanmış bir hikayede mahzur kalmış bulurlar.

Küçük kasabalarında bir dizi gizemli ölüm yaşandıktan sonra, Sidney Prescott’ın önderliğindeki sıra dışı bir grup arkadaş, maskeli bir katilin hedefi haline gelir. Ceset sayısı artmaya başlayınca, Sidney ve arkadaşları kendilerini korku filmlerinin “kurallarını” düşünürken bulurlar, çünkü kendileri gerçek hayatta bir korku filmini yaşıyorlardır.

Burt Gummer ve oğlu Travis Welker bir seri ölümcül dev solucan ataklarını incelemek için Kanada’ya gider. Issız bir bölgede olan araştırma merkezine vardıklarında Burt, Graboid’lerin saklıca bir silah haline getirildiğinden şüphelenir. Ancak kuramını ispatlayamadan Graboid zehri onun saf dışı kalmasına neden olur. Yaşamak için önlerinde yalnızca 48 saat vardır. Yaşamda kalabilmenin tek yolu ise taze zehirden bir panzehir üretmektir.

Kahramanımız Burt Gummer, yeraltı canavarların Afrika’da görüldüğü hakkında bilgi aldıktan sonra bir ekiple bölgeyi incelemeye gider. Yeraltı canavarları Afrika’da evrimleşmiştir ve Burt’un işi bu sefer kolay olmayacaktır.