Mandibules, dev bir sinek bulan iki arkadaşın hikayesini konu ediyor. İki yakın arkadaş, arabalarının bagajında daha önce hiç görmedikleri bir şey bulur. Bagajlarında dev bir sinek vardır. Gördükleri şey karşısında önce korkan ikili, daha sonra bunu bir fırsata çevirmeye karar verir. Dev sineği evcilleştirmeyi planlayan arkadaşlar, bu sayede bolca para kazanacaklarını düşünür.

10 yıl önce Senegal'den Fransa'ya göç etmiş olan Samba (Omar Sy), önemsiz işlerde çalışmakta ve hayatta kalabilme mücadelesi vermektedir. Ancak en büyük problemi, kağıtlarındaki bir eksik yüzünden sınırdışı edilme tehdidiyle yüz yüze gelişidir. Alice ise (Charlotte Gainsbourg) büyük bir şirkette yöneticiyken yaşadığı psikolojik sorunlardan ötürü tedaviye başlamış ve bu kapsamda göçmen bürosunda çalışmaya başlamıştır. İkisi de hayatlarını düzlüğe çıkarabilmek için çırpınırken ikilinin yolu burada kesişir.