Indy ve yakın dostu Mac, uzaklardaki bir hava meydanında Sovyet ajanlarıyla sıcak temastan güç belâ kurtulmayı başarmışlardır. Şehir dışına çıkan Indiana, genç Mutt ile tanışır. Mutt’a yardım ettiği takdirde büyü, batıl inanç ve korkunun efsanevi objesi olarak tanınan Akator’un Kristal Kafatası’nı ele geçirebilecektir.

13. yyda bir cadı avcısı olan Kaulder (Vin Diesel) en güçlü cadı olan Kraliçe Cadıyı öldürmeyi başarır, ancak son anlarında Kraliçe onu ölümsüzlükle lanetler. Bu nedenle karısı ve çocuğundan sonsuza dek ayrılır. Günümüz New Yorkunda yaşamayı sürdüren Kaulder, aradan geçen yüzyıllar sonrasında türünün son örneği olarak kalmıştır. Bütün bu yıllar boyunca cadılarla savaşmış acı çekmiştir. Ancak Kraliçe Cadı geri gelmiştir ve ölümünün intikamını almaya kararlıdır. İkisinin savaşı, aynı zamanda dünyanın geleceğini belirleyecektir ve bu savaşta en büyük yardımcısı hiç tahmin edemeyeceği biri, dişi bir cadı olacaktır.