Film, Soğuk Savaş döneminde uzay yarışı sürerken bir kez daha hortlayan Nazi tehlikesine karşı mücadele veren ünlü arkeoloğun hikâyesini anlatıyor. Yıl 1969 ve Indiana Jones işi bırakmaya karar vermiştir. New Yorktaki Hunter Collegeda on yıldan fazla bir süredir ders veren saygın arkeoloji profesörü, bugünlerde tek başına yaşadığı mütevazı dairesine çekilmeye hazırlanmaktadır. Arasının açık olduğu vaftiz kızı Helena Shawın babasının yıllar önce Indyye emanet ettiği nadir bir eseri, zamandaki çatlakları bulma gücüne sahip olduğu iddia edilen meşhur Arşimet Kadranını aramak için yaptığı sürpriz ziyaretle işler değişir.

Indy ve yakın dostu Mac, uzaklardaki bir hava meydanında Sovyet ajanlarıyla sıcak temastan güç belâ kurtulmayı başarmışlardır. Şehir dışına çıkan Indiana, genç Mutt ile tanışır. Mutt’a yardım ettiği takdirde büyü, batıl inanç ve korkunun efsanevi objesi olarak tanınan Akator’un Kristal Kafatası’nı ele geçirebilecektir.

Amerikan Hükümeti Ark of the Conenant’ı bulması için Arkeolog Dr. Indiana Jonesu görevlendirir. Ark’ta ünlü 10 Emir’in varolduğuna ve kutsal güçler olduğuna inanılmaktadır. Üstelik Hitler’in ajanları da Ark’ın peşindedirler. Jones, eski aşkı Marion’la birlikte Nepal’den Kahire’ye kadar tuzak ve tehlikeyle dolu bir maceraya atılır.

Genç bir kadın, Manhattandan ayrılıp küçük bir kasabada yaşamaya başlamalarının ardından hem eşinin hem de yeni evlerinin uğursuz sırlar gizlediğini keşfeder.