Olayların ardından 10 yıl geçmiştir. Sidney Prescott, olanların yükünü yazarak atlamayı başarmıştır. Bundan sonraki hayatını huzurlu geçirmeyi planlamaktadır; ta ki eski dost yüzünü tekrar gösterene dek...

Sidney Prescott, güvenli bir şekilde korunarak inzivada yaşarken, korkunç Greensboro cinayetlerine dayanan filmin en son bölümü “Stab 3”ün Hollywood setinde cesetler etrafa doluşmaya başlar. Sürekli artan dehşet sonunda onu saklandığı yerden çıkardığında, Sidney ve Greensboro’dan kurtulan diğerleri, bir kez daha bir korku filmi karmaşasının sinsi oyunu içine çekilirler. Ancak tam da nasıl kurallara göre oynayacaklarını bildiklerini düşündükleri anda, bütün kuralların yıkıldığını fark ederler.

Sidney Prescott, üniversiteye gittiğinde, hayatını paramparça eden şok edici cinayetleri sonunda geride bıraktığını düşünüyordu. Taklitçi bir katil dizinin gerçek hayattaki devamını oynamaya başlayana kadar. Şimdi, tarih kendini ürkütücü bir şekilde tekrar ederken, hırslı haber muhabiri Gale Weathers, polis memuru Dewey ve diğer “Scream” kazazedeleri, kendilerini, kimsenin güvende ya da şüphe edilmeyenler arasında olmadığı, korkunç derecede zekice kurgulanmış bir hikayede mahzur kalmış bulurlar.

Paul Hogan, emekli olmasının ardından sakin bir yaşam sürmek ister. Yıllarca canlandırdığı Crocodile Dundee karakterinin gölgesinde kalan Hogan'a İngiltere Kraliçesi tarafından şövalyelik teklif edilir. Şövalye olma arifesinde olan Hogan, çaresizce eski itibarını geri kazanmaya çalışırken kendisini yeniden spot ışıklarının altında bulur.