Cehennem Melekleri 4, deniz açıklarında bulunan bir nükleer füze gemisinin teröristlerce ele geçirilmesi sonucu başlatılan operasyon konu ediyor. Cehennem Melekleri, her türlü silahı kullanma becerisi ile donanmış dünyanın son savunma hattıdır. ABD ile Rusya arasında nükleer bir çatışma çıktığında Barney Ross'un liderliğindeki paralı asker grubu, olaya müdahele etmesi için çağrılır. Ancak onların bu görevin üstesinden gelebilmesi için ekibin genişletilmesi gerekir. Ekine katılan yeni üyeler, yeni tarz ve taktiklerle gruba yeni bir anlam kazandıracaktır.

Sigara, içki ve kumara düşkünlüğüyle bilinen Los Angeleslı özel dedektif Carson Philips (John Travolta) önemli bir dava için memleketi Galveston, Teksas’a gider. Kayıp bir kadını aramaya başlayan Philips’in yolu bir mafya babasıyla (Morgan Freeman), üçkağıtçı bir doktorla (Brendan Fraser), seksi bir kulüp şarkıcısıyla (Kat Graham), eski sevgilisiyle (Famke Janssen) ve kendi karanlık ve rahatsız edici geçmişiyle kesişir.

Burmadaki olaylardan sonra, Vietnam Savaşı gazisi John Rambo, ölen babasının Arizona’da ki at çiftliğinde, eski arkadaşı Maria Beltran ve onun torunu Gabrielle ile birlikte yaşamaktadır. Aradan geçen on bir yılda travma sonrası stres bozukluğu ile baş etmeye çalışan Rambo’nun en büyük yardımcısı genç Gabrielle olmuştur. Lise mezuniyetinden sonra Gabrielle anneannesinin ve Rambo’nun tüm itirazlarına rağmen biyolojik babasını bulmak için Mekiska’ya gider. Meksika’da kadın ticareti yapan bir kartelin eline düşen Gabrielle’in tek umudu Rambo’dur. Ancak işler Rambonun planladığı gibi gitmeyecek ve bu sefer savaş onun evine gelecektir.