Wade Wilson’ın bir paralı asker olarak geçirdiği günler ve Deadpool kimliği artık geride kalmıştır. O şimdi sivil hayatta varlık göstermek için çabalar. Wade, yeni hayatına alışmaya çalışırken, büyük bir tehlike ile karşı karşıya kalınca harekete geçmek zorunda kalır. Ancak bu tehlike ile tek başına baş etmesi zordur. Bu yüzden Wade en az kendisi kadar isteksiz olan Wolverinei yardım etmesi için ikna etmeye çalışır.

Genç bir kadın olan Joy, 1960'lı yılların geleneklerine uygun bir yaşam sürmektedir. Ancak beklenmedik hamileliği onun hayatının değişmesine neden olur. O dönemde yasal olmayan yollarla hamileliğe son verilmesinin gittikçe yaygınlaştığını öğrenen Joy, Jane adı verilen bu yöntemi denemeye karar verir. Yeraltı kürtaj hareketinin lideri olan Virginia, Joy’a yardım edip hayatını kurtarırken aynı zamanda onun kendi hayatının kontrol sahibi olması konusunda yardım eder.

Büyü-hayvanbilimci Newt Scamander 1926 yılında, uzun süredir emek verdiği, dünyanın her yerinden farklı özellikleri olan büyülü canavarları bularak bunları çantasına toplayıp varlıklarını kanıtlamıştır. New Yorka yaptığı kısa süreli ziyaret esnasında yanlışlıkla başka birinin çantasını alır ve bu çok güçlü canavarlardan bazıları serbest kalır. Newt burada kalarak canavarları yakalamak, cadı ve büyücüleri öldüren güçlerle savaşmak durumunda kalacaktır.