1930lu yıllarda İstanbul ve Paris arasında sefer yapan ünlü Şark Ekspresinde bir cinayet işlenir. Amerikalı bir milyoner trende ölü bulunur.Trende çok sayıdaki yolcu arasında ünlü Belçikalı dedektif Hercule Poirot da vardır.Trenin kara saplanıp durması, Poirota yerel yetkililer duruma el koymadan önce cinayeti çözmesi için birkaç saat zaman verecektir.

Geçmişten gelen şifreli bir mesaj James Bond’u Mexico City’ye ve sonunda, kötü şöhretli bir suçlunun, yasaklı dulu, güzel Lucia Sciarra ile tanışacağı Roma’ya sürükler. Bond, sızdığı gizli bir toplantı sonucunda, Spectre olarak bilinen tekinsiz bir örgütün varlığını ortaya çıkartır. Bond, Spectre’nin ağını ortaya dökebilecek ipuçlarına ulaşmak için, eski düşmanı Mr White’ın kızı, Madeleine Swann’ı aramaktadır. Moneypenny ve Q’dan kıza ulaşmak için gizlice kendisine yardım etmelerini ister. Bond, Spectreye yaklaştıkça, ulaşmaya çalıştığı Christoph Waltz tarafından canlandırılan düşmanı ile kendisi arasında, kan dondurucu bir bağ olduğunu öğrenecektir.