Afganistan olayının üzerinden 20 yıl geçmiştir ve John Rambo artık Taylandda Myanmar sınırına yakın bir yerde teknede yaşamaktadır. Bir gün Sarah ve Michael Bennett önderliğindeki bir grup misyoner, insani yardım ulaştırmak için Burmaya gelmişlerdir. Rambodan karayolları mayın döşenmiş olduğu için onları nehirden geçirip köylere ulaştırmasını isterler. Rambo başta reddetse de en sonunda kabul eder ve grubu istedikleri yere bırakır. Bir hafta sonra, grubun bağlı olduğu kiliseden bir rahip Ramboyu bulur ve grubun kaybolduğunu, elçiliğin yardım edemediğini, bu yüzden de paralı askerler tuttuğunu anlatır. Rambodan istediği ise askerleri nehirden geçirmesidir. Rambo tekrardan kendini savaşın içinde bulacaktır.