D.S.O. ajanı Leon S. Kennedy, Doktor Antonio Taylorı onu kaçıranlardan kurtarmakla görevlidir. Gizemli bir kadın ise Kennedyinin planlarını bozmaktadır. Bu sırada B.S.A.A. ajanı Chris Redfield, San Fransiscoda nedeni belirlenemeyen bir zombi salgınını araştırmaktadır. Salgındaki kurbanların tek ortak noktası yakın zamanda Alcatraz Adasını ziyaret etmiş olmalarıdır. Bu ipucunu baz alarak Chris ve ekibi onları dehşetin beklediği adaya doğru yola çıkarlar.