Olayların ardından 10 yıl geçmiştir. Sidney Prescott, olanların yükünü yazarak atlamayı başarmıştır. Bundan sonraki hayatını huzurlu geçirmeyi planlamaktadır; ta ki eski dost yüzünü tekrar gösterene dek...

Sidney Prescott, güvenli bir şekilde korunarak inzivada yaşarken, korkunç Greensboro cinayetlerine dayanan filmin en son bölümü “Stab 3”ün Hollywood setinde cesetler etrafa doluşmaya başlar. Sürekli artan dehşet sonunda onu saklandığı yerden çıkardığında, Sidney ve Greensboro’dan kurtulan diğerleri, bir kez daha bir korku filmi karmaşasının sinsi oyunu içine çekilirler. Ancak tam da nasıl kurallara göre oynayacaklarını bildiklerini düşündükleri anda, bütün kuralların yıkıldığını fark ederler.

Sidney Prescott, üniversiteye gittiğinde, hayatını paramparça eden şok edici cinayetleri sonunda geride bıraktığını düşünüyordu. Taklitçi bir katil dizinin gerçek hayattaki devamını oynamaya başlayana kadar. Şimdi, tarih kendini ürkütücü bir şekilde tekrar ederken, hırslı haber muhabiri Gale Weathers, polis memuru Dewey ve diğer “Scream” kazazedeleri, kendilerini, kimsenin güvende ya da şüphe edilmeyenler arasında olmadığı, korkunç derecede zekice kurgulanmış bir hikayede mahzur kalmış bulurlar.

Küçük kasabalarında bir dizi gizemli ölüm yaşandıktan sonra, Sidney Prescott’ın önderliğindeki sıra dışı bir grup arkadaş, maskeli bir katilin hedefi haline gelir. Ceset sayısı artmaya başlayınca, Sidney ve arkadaşları kendilerini korku filmlerinin “kurallarını” düşünürken bulurlar, çünkü kendileri gerçek hayatta bir korku filmini yaşıyorlardır.