Lincoln Six Eco (Ewan McGregor) ve Jordan Two-Delta (Scarlett Johansson) görünüşe göre ütopik ama dışa kapalı bir tesiste yaşamaktadırlar.Dikkatle kontrol edilen bu ortamın tüm diğer sakinleri gibi, onlar da 'Ada' ya gönderilmek için seçilmeyi umutluyorlardır; söylentiye göre burası gezegendeki son kirletilmemiş bölgedir.Ama aslında kendilerinin birer klon olduklarını ve ölmeleri yaşamlarından daha değerli olduğunu keşfettiklerinde cüretkar bir kaçış planlarlar.Bilmedikleri bir ortamda, bir zamanlar yuvaları olan kurumun sinsi güçleri tarafından amansızca takip edilen Lincoln ve Jordan, Ada hakkındaki gerçeği ortaya çıkarmak ve geride kalanları kurtarmak için hayatlarını riske atarlar.

Sevgilisi Mary Janeden ayrılan Peter ona gerçek kimliğini açıklayıp açıklamamak arasında kaldığı için oldukça zor bir dönem geçirmektedir. kararsızlık içine düştüğü bu esnada Mary Janein, patronun oğlu Johnla birlikte olmaya başlaması iyice canını sıkar. Bunlara, halasının mali sıkıntıları ve hayattaki tek dostu Harry Osborneun, babasının ölümünden kendisini sorumlu tuttuğu için Peterdan uzaklaşması onu depresyonun eşiğine getirmiştir. Bu esnada, yeni düşmanı Doktor Ahtapotun ortaya çıkmasıyla Peter Parkerın hayatı içinden çıkılmaz bir hal alacaktır.

Sıradan bir lise öğrencisi olan Peter Parkerın hayatı bir gün bir örümcek tarafından ısırılmasıyla tamamen değişir. Çünkü bu örümcek sıradan bir örümcek değildir, genetik olarak özelikle geliştirilmiş, bilimsel amaçlarla kullanılan bir denektir. Öte yandan olan olmuştur ve Parkerda tuhaf değişiklikler başgöstermektedir.